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　　熒光成像由于具有非侵入性、高靈敏度、高時(shí)空分辨率等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。相對(duì)于可見光窗口（400-650 nm）和近紅外第一窗口（650-900 nm）而言，生物組織在近紅外第二窗口（1000-1700 nm）對(duì)于激發(fā)光和發(fā)射光的吸收與散射作用較小。因此，近紅外第二窗口區(qū)間的光學(xué)信號(hào)可以極大地提高活體成像的穿透深度、分辨率和信噪比。近期的臨床研究表明，近紅外第二窗口熒光成像可以指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行精準(zhǔn)的腫瘤切除手術(shù)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。然而，傳統(tǒng)的熒光成像需要利用外部激發(fā)光源實(shí)時(shí)激發(fā)生物體內(nèi)的熒光探針，不可避免地會(huì)產(chǎn)生生物組織背景熒光，從而影響成像的分辨率和信噪比。此外，外部激發(fā)光源的照射也會(huì)產(chǎn)生潛在的過熱現(xiàn)象，容易對(duì)生物組織造成損傷。因此，如何進(jìn)一步提高活體光學(xué)成像的分辨率和信噪比并獲得準(zhǔn)確的成像信息，一直是科研人員面臨的難題。

　　技術(shù)進(jìn)步：近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝探針應(yīng)用于高信噪比和高分辨率活體生物成像

　　長(zhǎng)余輝是一種獨(dú)特的光學(xué)現(xiàn)象，是指在停止激發(fā)光（通常為紫外光、X射線等）照射后，材料將所儲(chǔ)存的部分光能緩慢釋放的現(xiàn)象，持續(xù)時(shí)間通常為幾分鐘、幾小時(shí)甚至幾天。人類對(duì)長(zhǎng)余輝現(xiàn)象的了解已經(jīng)有一千多年的歷史。早在中國(guó)宋朝時(shí)期就有文字記載長(zhǎng)余輝發(fā)光現(xiàn)象，當(dāng)時(shí)人們用貝殼粉制成的顏料進(jìn)行繪畫，在黑夜中仍然可以看清畫中的圖案。另外，古詩(shī)文中常見的“夜明珠”“夜光杯”等都是長(zhǎng)余輝材料，它們吸收太陽(yáng)光后可以在黑暗環(huán)境持續(xù)緩慢的發(fā)出可見光。

　　相比傳統(tǒng)熒光成像，長(zhǎng)余輝成像不需要外部光源實(shí)時(shí)激發(fā)，可以有效的避免激發(fā)光所引起的生物組織自發(fā)熒光背景干擾，從而顯著提高了活體成像的分辨率和信噪比。

　　然而，目前報(bào)道的長(zhǎng)余輝材料主要是通過高溫煅燒（制備溫度高于 1000 oC）得到的大尺寸（微米級(jí)別）體相材料。盡管可以通過物理研磨的方式將體相材料轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞納米尺寸顆粒，但是難以調(diào)節(jié)它們的尺寸分布、結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)。除此之外，這些長(zhǎng)余輝材料的發(fā)射波長(zhǎng)主要局限在波長(zhǎng)較短的可見光區(qū)和近紅外第一窗口區(qū)域。這些因素極大地限制了長(zhǎng)余輝材料在活體光學(xué)成像領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用。

　　因此，設(shè)計(jì)合成發(fā)射波長(zhǎng)超過1000 nm的近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝納米探針，同時(shí)能夠有效調(diào)控探針的物理和化學(xué)性質(zhì)具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。

　　研究突破：構(gòu)建近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝納米探針用于活體深組織高信噪比成像

　　團(tuán)隊(duì)以高能帶隙、低聲子能的氟化物作為基質(zhì)材料，利用高溫溶劑熱分解方法首次設(shè)計(jì)合成了一系列尺寸、結(jié)構(gòu)和波長(zhǎng)可調(diào)的近紅外第二窗口稀土基長(zhǎng)余輝納米探針（Persistent luminescence nanoparticles, PLNPs）。通過調(diào)節(jié)發(fā)光中心稀土離子的種類，在高能X射線的激發(fā)下，得到一系列發(fā)射波長(zhǎng)位于1000-1700 nm范圍的長(zhǎng)余輝納米顆粒。通過優(yōu)化長(zhǎng)余輝納米顆粒的發(fā)光中心離子濃度、基質(zhì)晶相、顆粒尺寸，以及構(gòu)建核-殼結(jié)構(gòu)等方法，可使余輝發(fā)光時(shí)長(zhǎng)達(dá)到72小時(shí)以上。

　　此外，團(tuán)隊(duì)還利用核-殼結(jié)構(gòu)的靈活性，通過納米結(jié)構(gòu)層層包裹在單一納米顆粒上實(shí)現(xiàn)近紅外第二窗口多光譜長(zhǎng)余輝發(fā)光，并且發(fā)現(xiàn)不同波長(zhǎng)通道長(zhǎng)余輝信號(hào)的比值不受樣品濃度、溫度和時(shí)間的影響。通過改變納米顆粒發(fā)光層和惰性層的厚度，成功構(gòu)建了橫跨兩個(gè)數(shù)量級(jí)的比率長(zhǎng)余輝信號(hào)編碼庫(kù)。這一穩(wěn)定的比率長(zhǎng)余輝信號(hào)解決了長(zhǎng)余輝信號(hào)隨時(shí)間衰減所導(dǎo)致的編碼困難，同時(shí)在單一發(fā)射通道中增加了動(dòng)態(tài)信息，進(jìn)一步提高生物多重檢測(cè)的編碼容量和活體生物信息加密水平。

圖1：X射線激活的近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝納米探針（PLNPs）示意圖（a），

TEM照片（b），長(zhǎng)余輝發(fā)射光譜（c），

近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝衰減曲線（d）以及近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝發(fā)光機(jī)理（e）；

（f）構(gòu)建比率長(zhǎng)余輝信號(hào)編碼庫(kù)。

圖2：近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝信號(hào)用于血管成像（a-b），

腫瘤成像（c-e），

成像指導(dǎo)下的輸尿管術(shù)中識(shí)別（f-h），

以及活體臟器多重成像（i-j）。

　　團(tuán)隊(duì)基于近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝納米探針良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性將其用于活體生物成像研究。與傳統(tǒng)近紅外第二窗口熒光成像相比，長(zhǎng)余輝成像探針在分辨小鼠血管、腫瘤成像以及輸尿管術(shù)中識(shí)別應(yīng)用中具有更高的信噪比和分辨率。通過選用不同發(fā)射波長(zhǎng)的近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝納米探針，也可以實(shí)現(xiàn)活體小鼠不同臟器和不同病灶部位的高對(duì)比度多重成像。不僅如此，由于該長(zhǎng)余輝納米探針核-殼納米結(jié)構(gòu)的可控性，通過采用可以產(chǎn)生核磁共振（MRI）信號(hào)的Gd3+作為殼層基質(zhì)并在其表面引入用于正電子發(fā)射斷層成像（PET）的18F元素，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了小鼠腫瘤近紅外第二窗口長(zhǎng)余輝/核磁共振/正電子發(fā)射斷層多模式成像。

　　團(tuán)隊(duì)表示，盡管該研究已經(jīng)獲得了比傳統(tǒng)熒光探針更好的成像效果，未來(lái)還需要進(jìn)一步提高長(zhǎng)余輝探針的發(fā)光效率以滿足更深組織和更復(fù)雜生物環(huán)境的成像應(yīng)用需求。此外，如何構(gòu)建功能化修飾的長(zhǎng)余輝納米探針，用于提高探針在病灶部位的富集效率，以及實(shí)現(xiàn)活體病理過程檢測(cè)等都需要后續(xù)進(jìn)一步的探索。

　　參考文獻(xiàn):

　　Peng Pei, Ying Chen, Caixia Sun, Yong Fan*, Yanmin Yang*, Xuan Liu, Lingfei Lu, Mengyao Zhao, Hongxin Zhang, Dongyuan Zhao, Xiaogang Liu, Fan Zhang*. X-ray-activated persistent luminescence nanomaterials for NIR-II imaging. Nature Nanotechnology , 2021, 16, 1011–1018.