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　　腫瘤細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的非氧化分解會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外氫離子（H + ）濃度升高，pH值降低。因此，弱酸性微環(huán)境作為腫瘤部位最重要和最常見(jiàn)的生理特征之一，被廣泛應(yīng)用于實(shí)體腫瘤的體內(nèi)檢測(cè)。近年來(lái)，隨著比率熒光成像和多光譜光聲成像技術(shù)的發(fā)展，活體內(nèi)無(wú)創(chuàng)腫瘤pH可視化已經(jīng)得到了實(shí)現(xiàn)。然而，大多數(shù)活體pH傳感探針具有固定的pH檢測(cè)轉(zhuǎn)換點(diǎn)（pH t ）和pH響應(yīng)區(qū)間，導(dǎo)致靈敏的pH檢測(cè)只能在pH t 周圍狹窄的范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)，這阻礙了在不同微環(huán)境動(dòng)態(tài)變化過(guò)程對(duì)腫瘤pH的高靈敏監(jiān)測(cè)。若要調(diào)整探針的pH t 值，則需要對(duì)探針結(jié)構(gòu)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)與合成，這大大加重了合成的工作量。

圖 2. （a）染料NAB與NRh的結(jié)構(gòu)式。

（b）比率熒光探針pTAS響應(yīng)pH的機(jī)理示意圖。

（c）pTAS探針pH t 調(diào)節(jié)示意圖。

（d）活體檢測(cè)pH示意圖。

　　針對(duì)以上問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)筑近紅外第二窗口（NIR-II）有機(jī)染料Förster能量共振轉(zhuǎn)移（FRET）體系，獲得了具有pH t 與pH響應(yīng)區(qū)間可調(diào)的比率型熒光探針（pTAS），實(shí)現(xiàn)了活體腫瘤pH的動(dòng)態(tài)可視化監(jiān)測(cè) 。首先，作者設(shè)計(jì)合成了化學(xué)穩(wěn)定性良好的aza-BODIPY染料NAB作為能量供體，pH敏感的羅丹明-多甲川雜合染料NRh作為能量預(yù)受體，NRh在酸性條件下羅丹明結(jié)構(gòu)發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，利用比率熒光信號(hào)的變化可對(duì)腫瘤pH進(jìn)行原位定量檢測(cè)。合成探針的過(guò)程中，通過(guò)調(diào)節(jié)兩種染料的摩爾比例，可得到一系列pH t 分別為6.94、6.76和6.92的熒光探針。相較于傳統(tǒng)的具有固定pH t 的探針，pTAS具有相似的高檢測(cè)靈敏性能。根據(jù)腫瘤微環(huán)境pH值的變化范圍，可選擇具有相符響應(yīng)區(qū)間的pTAS探針，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境pH下降（6.82-6.74）和上升（6.85-7.05）過(guò)程中的pH精準(zhǔn)可視化監(jiān)測(cè)。與標(biāo)準(zhǔn)電極檢測(cè)數(shù)值相比，檢測(cè)誤差在1%以內(nèi)。此外，通過(guò)合并pTAS的pH響應(yīng)區(qū)間，活體腫瘤pH精準(zhǔn)可視化的范圍得到了2倍的拓寬（由6.38-6.94拓寬至6.11-7.22）。

圖 3. 比率熒光探針pTAS-2與pTAS-3在腫瘤部位pH下降（a，c）和上升（b，d）過(guò)程中對(duì)腫瘤部位pH的實(shí)時(shí)定量檢測(cè)。

　　這項(xiàng)工作充分利用了化學(xué)穩(wěn)定性良好的NAB有機(jī)染料分子與腫瘤微環(huán)境敏感的有機(jī)染料分子NRh構(gòu)筑一系列pH響應(yīng)的FRET活體NIR-II比率熒光探針，在實(shí)現(xiàn)探針pH t 可調(diào)的同時(shí)有效避免了過(guò)多的有機(jī)合成工作。同時(shí)，此方法可進(jìn)一步推廣至其他響應(yīng)性能量供受體以構(gòu)建NIR-II比率熒光傳感探針，在保持活體內(nèi)生物傳感高響應(yīng)靈敏度的同時(shí)拓寬檢測(cè)范圍。

　　參考文獻(xiàn):

　　Mengyao Zhao+, Jianbo Wang+*, Zuhai Lei, Lingfei Lu, Shangfeng Wang, Hongxin Zhang, Benhao Li, and Fan Zhang*.NIR-II pH Sensor with FRET Adjustable Transition Point for In Situ Dynamic Tumor Microenvironment Visualization. Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60(10), 5091-5095.