近紅外染料是一類在近紅外光譜范圍內(nèi)具有吸收和發(fā)射光子性能的化合物，在醫(yī)學(xué)診斷、生物成像、材料科學(xué)和工業(yè)領(lǐng)域都具有廣泛的應(yīng)用潛力。近紅外吸收染料可以用于對(duì)各類皮膚病、腫瘤等疾病進(jìn)行光動(dòng)力或光熱治療，也可用作疾病診斷的光聲造影劑；近紅外發(fā)射染料可以用于手術(shù)導(dǎo)航的熒光造影劑，對(duì)組織結(jié)構(gòu)或者疾病病灶的邊緣進(jìn)行顯像，輔助外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)切除。近年來(lái)，波長(zhǎng)在700到1700納米范圍內(nèi)的光子被發(fā)現(xiàn)具有更優(yōu)異的生物組織穿透性能，因而生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谖蘸桶l(fā)射在這一波段內(nèi)的近紅外染料的需求正在不斷增加。
目前，領(lǐng)域中的近紅外染料主要是圍繞著傳統(tǒng)的花菁、氟硼吡咯、方酸菁、卟啉、酞菁、香豆素和羅丹明等母體進(jìn)行開發(fā)。為了將母體的波長(zhǎng)延長(zhǎng)至近紅外區(qū)域，現(xiàn)行的普遍策略需要通過(guò)拓展共軛、融合雜原子等手段將分子結(jié)構(gòu)做大，這會(huì)導(dǎo)致染料水溶性、生物相容性以及光穩(wěn)定性的下降，同時(shí)更大更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)也會(huì)令合成變得困難，難以滿足大規(guī)模制備的需求。
因此，有必要尋找新型近紅外染料母體，并探索合適的合成方法，開發(fā)溶解性和光穩(wěn)定性好、分子結(jié)構(gòu)小巧、同時(shí)吸收發(fā)射波長(zhǎng)還長(zhǎng)的近紅外染料，這將有助于推動(dòng)近紅外光子技術(shù)在醫(yī)學(xué)、生物科學(xué)和其他領(lǐng)域的應(yīng)用，為診斷和治療等領(lǐng)域提供新的解決方案。
為解決上述問題，研究團(tuán)隊(duì)探索了一種原子節(jié)約型的波長(zhǎng)拓展策略，通過(guò)在推-拉電子結(jié)構(gòu)中插入一個(gè)4π電子的五元環(huán)，獲得了一系列分子量在299-504 Da，光譜范圍覆蓋700-1600 nm的氨基芴（AF）染料，其具有超過(guò)大多數(shù)常規(guī)染料的波長(zhǎng)-分子量比（λabs/Mw）。AF骨架具有基態(tài)反芳香性和激發(fā)態(tài)芳香性，與傳統(tǒng)染料具有[4n+2]π電子休克爾芳香性相反。這一特性導(dǎo)致了固有的窄HOMO-LUMO間隙。此外，研究發(fā)現(xiàn)，引入反芳香性結(jié)構(gòu)增加了電子躍遷時(shí)的振動(dòng)耦合，從而導(dǎo)致超快的激發(fā)態(tài)衰減和超高的光穩(wěn)定性。
圖1. (a,b) AF1-AF14的兩步合成路線和對(duì)應(yīng)的取代基結(jié)構(gòu)以及吸收峰波長(zhǎng)；
(c,d) 幾種代表性的AF染料的吸收和發(fā)射光譜；
(e,f) AF染料的吸收峰波長(zhǎng)(e)和峰肩比(f)與計(jì)算的取代胺基的垂直電離能之間的線性關(guān)系。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)利用AF染料的小巧結(jié)構(gòu)，通過(guò)簡(jiǎn)單的修飾策略——引入一個(gè)羧基，在分子量小幅增加44 Da的情況下，油水分配系數(shù)（cLogD）大幅下降，從而獲得了較好的水溶性，并減少了生物體內(nèi)的非特異性相互作用。而傳統(tǒng)策略則通常需要大分子修飾或膠束包裹來(lái)獲得更好的水溶性。體內(nèi)熒光成像結(jié)果顯示分子結(jié)構(gòu)和分子量變化對(duì)染料藥代動(dòng)力學(xué)的重要影響。研究團(tuán)隊(duì)還利用這一藥代動(dòng)力學(xué)差異，演示了AF染料用于活體內(nèi)多通道熒光成像的應(yīng)用潛力。
圖2. (a) 幾種AF染料衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；
(b) AF染料和衍生物的活體NIR-II熒光成像情況；
(c-e) 染料在各時(shí)間點(diǎn)在肝臟和腎臟中的定量熒光信號(hào)分布情況；
(f,g) 染料的單側(cè)腎臟缺血再灌注過(guò)程示意圖和活體內(nèi)NIR-II成像情況；
(h) 圖g中兩側(cè)腎臟熒光強(qiáng)度比值隨時(shí)間的變化過(guò)程；
(i) 活體NIR-II多光譜熒光成像工作流程示意圖。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠腎損傷模型研究了染料在臨床前診斷中的潛在應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)羧基修飾的小分子水溶性結(jié)構(gòu)AF3-COOH能夠在10分鐘內(nèi)檢出腎臟損傷，相比大分子對(duì)照結(jié)構(gòu)快6倍，這一結(jié)果證明了AF染料在臨床診斷中的巨大價(jià)值，具有將診斷時(shí)間提前和提高生物相容性的潛力。
研究團(tuán)隊(duì)表示，AF染料具有良好的細(xì)胞滲透性，易于功能化獲得藥代動(dòng)力學(xué)可調(diào)性，刺激響應(yīng)特性，使其成為生物成像和傳感的優(yōu)良工具。這一研究促進(jìn)了反芳香性染料的生物應(yīng)用，并強(qiáng)調(diào)了反芳香性作為一種有效的設(shè)計(jì)規(guī)則，可以克服傳統(tǒng)芳香性體系的局限性。
參考文獻(xiàn)：
Kui Yan, Zhubin Hu, Peng Yu, Zuyang He, Ying Chen, Jiajian Chen, Haitao Sun*, Shangfeng Wang*, and Fan Zhang*. Ultra-photostable small-molecule dyes facilitate near-infrared biophotonics. Nat Commun.,2024, 15, 2593.
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